Доп.данные

Владелец регистрационного удостоверения: F.Hoffmann-La Roche, Ltd (Швейцария) Произведено: EXCELLA, GmbH & Co.KG (Германия) Расфасовано и упаковано: DELPHARM MILANO, S.r.l. (Италия) Выпускающий контроль качества: F.Hoffmann-La Roche, Ltd (Швейцария) Контакты для обращений: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария) Код ATX: L01ED03 (Алектиниб) Активное вещество: алектиниб (alectinib) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ Лекарственная форма Алеценза® Капс. 150 мг: 224 шт. рег. №: ЛП-(000150)-(РГ-RU) от 03.03.21 - Действующее Дата перерегистрации: 31.08.22 Предыдущий рег. №: ЛП-005109 Форма выпуска, упаковка и состав препарата Алеценза® Капсулы твердые, размер 1, корпус и крышечка от белого до желтовато-белого цвета; на корпусе капсулы нанесена надпись "150 mg" черного цвета, на крышечке капсулы нанесена надпись "ALE" черного цвета; содержимое капсулы - порошок или скомковавшийся порошок от белого до светло-желтого цвета. 1 капс. алектиниб (в форме алектиниба гидрохлорида) 150 мг (161.33 мг) Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза), натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кальция карбоксиметилцеллюлоза (кальция кармеллоза); оболочка капсулы - гипромеллоза, каррагинан, калия хлорид, титана диоксид (Е171), крахмал кукурузный, воск карнаубский; чернила для нанесения надписи на капсуле - краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), алюминиевый лак FD&C Blue No.2 (Е132), воск карнаубский, шеллак белый, глицерил моноолеат, 1-бутанол, спирт этиловый безводный. 8 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде наклеенной голограммы (промежуточная упаковка) (4) - пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде перфорации (потребительская упаковка). Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинкиназы Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор Фармакологическое действие Алектиниб блокирует действие фермента - киназы апластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK-тирозинкиназа). Аномальные формы этого фермента (возникшие вследствие дефекта в гене, который образует этот фермент) способствует росту клеток опухоли. Препарат Алеценза® может замедлить или остановить рост клеток опухоли. В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT(фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток. Фармакокинетика Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) и у здоровых добровольцев. Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели Cmax, Cmin и AUC0-12ч в равновесном состоянии для алектиниба составляли приблизительно 665 нг/мл (44.3%), 572 нг/мл (47.8%) и 7430 нг×ч/мл (45.7%) соответственно. Средние геометрические показатели Cmax, Cmin и AUC0-12ч в равновесном состоянии для М4 составляли приблизительно 246 нг/мл (45.4%), 222 нг/мл (46.6%) и 2810 нг×ч/мл (45.9%), соответственно. Всасывание После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг 2 раза/сут после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. Tmax - приблизительно от 4 до 6 ч. При приеме алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5.6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приема пищи. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36.9% (33.9-40.3%). При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 - Cmax: 3.31 [2.79-3.93], AUCinf: 3.11 [2.73-3.55]). Распределение Алектиниб и M4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2.64 и 2.50 для алектиниба и М4 соответственно (при клинически значимых концентрациях). Средний геометрический Vss алектиниба после в/в введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях. Метаболизм Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома P450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40-50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии – 0.399. Выведение У здоровых добровольцев после однократного перорального применения 14C-меченного алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97.8%, диапазон 95.6-100%), минимальная – в моче (средняя степень извлечения 0.46%, диапазон 0.30-0.60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5.8%. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа CL/F (кажущийся клиренс) алектиниба составлял 81.9 л/ч, М4 – 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический Т1/2 алектиниба составлял 32.5 ч, M4 – 30.7 ч. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты детского возраста. Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились. Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба. Пациенты с нарушением функции почек. Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0.2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени. Пациенты с нарушением функции печени. Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин на исходном уровне ≤ВГН и активность АСТ >ВГН или общий билирубин на исходном уровне >1.0-1.5×ВГН и любая активность АСТ на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин ≤ВГН и активность АСТ ≤ВГН). После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) Сmax алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUCinf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) была в 2.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а Сmax и AUCinf для М4 были на 39% и 34% ниже соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUCinf) была в 1.8 раз выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью), в целом, не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или протромбинового времени, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью. Показания препарата Алеценза® монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный) у взрослых старше 18 лет. Открыть список кодов МКБ-10 Реклама samsung AD Saytga kirish Режим дозирования Препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя. Перед применением препарата Алеценза® в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии киназы анапластической лимфомы (ALK). Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать валидированный метод определения ALK. Рекомендуемая доза препарата Алеценза® составляет 600 мг (4 капсулы по 150 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1200 мг). Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза® в начальной дозе 450 мг (3 капсулы по 150 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 900 мг). Продолжительность лечения Лечение препаратом Алеценза® рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности. Пациент не должен самостоятельно Алеценза® прекращать прием препарата без консультации врача. Коррекция дозы Для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лечения, уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата Алеценза®. Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150 мг 2 раза/сут, в зависимости от переносимости. Если применение препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом Алеценза® следует полностью прекратить. В таблицах ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Алеценза®. Таблица 1. Схема снижения дозы Схема снижения дозы Уровень дозы Доза 600 мг 2 раза/сут Первое снижение дозы 450 мг 2 раза/сут Второе снижение дозы 300 мг 2 раза/сут Таблица 2. Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций Нежелательная реакция, степень тяжести Терапия препаратом Алеценза® Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит (все степени тяжести) Следует немедленно прервать лечение и полностью прекратить терапию, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены. Повышение активности АЛТ или АСТ до ≥3 степени тяжести (>5×ВГН), с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина ≤2×ВГН Временно приостановить терапию; дождаться восстановления показателей до исходного уровня или до ≤1 степени тяжести (≤3×ВГН), затем возобновить применение препарата в сниженной дозе (см. таблицу 1). Повышение активности АЛТ или АСТ до ≥2 степени тяжести (>3×ВГН), с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина >2×ВГН (в отсутствие холестаза или гемолиза) Следует полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®. Брадикардияа 2 или 3 степени тяжести (симптоматическая, возможно тяжелая и клинически значимая, требующая медицинского вмешательства) Следует временно приостановить терапию препаратом; дождаться уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или восстановления ЧСС до ≥60 уд./мин. Необходимо оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Если способствующий одновременно применяемый препарат был выявлен и отменен или была произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза® в исходной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения ЧСС до ≥60 уд./мин. Если такой препарат не был выявлен или не был отменен, или не произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза® в сниженной дозе (см. таблицу 1) после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения ЧСС до ≥60 уд./мин. Брадикардияа 4 степени тяжести (с жизнеугрожающими последствиями, требующая незамедлительного медицинского вмешательства) Если способствующий одновременно применяемый препарат не был выявлен, следует полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®. Если такой препарат выявлен и отменен или произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза® в сниженной дозе (см. таблицу 1) после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения ЧСС до ≥60 уд./мин при условии постоянного наблюдения в соответствии с клиническими показаниями. При повторном возникновении брадикардии применение препарата Алеценза® следует полностью прекратить. Повышение активности КФК >5×ВГН Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до ≤2.5×ВГН, затем возобновить применение препарата в исходной дозе. Повышение активности КФК >10×ВГН или повторное повышение активности КФК >5×ВГН Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до ≤2.5×ВГН, затем возобновить применение препарата в сниженной дозе (см. таблицу 1). а ЧСС менее 60 уд./мин. Дозирование в особых случаях Безопасность и эффективность препарата Алеценза® у детей и подростков (<18 лет) не изучены. Коррекции дозы препарата Алеценза® у пациентов пожилого/старческого возраста (≥65 лет) не требуется. Коррекции дозы препарата Алеценза® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алеценза® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется. Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза® в начальной дозе 450 мг 2 раза/сут (суточная доза составляет 900 мг). Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль показателей функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени. Задержка или пропуск приема препарата Если до приема следующей дозы препарата осталось более 6 ч, следует принять пропущенную дозу сразу, как только пациент вспомнит об этом. Если до приема следующей дозы осталось менее 6 ч, не следует принимать пропущенную дозу. Необходимо принять следующую дозу в обычное время. Не принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Если возникла рвота после приема препарата Не следует принимать дополнительную дозу препарата. Следует принять следующую дозу в обычное время. Если принятая доза оказалась больше назначенной Пациент должен немедленно обратиться к лечащему врачу или в больницу. Необходимо взять с собой упаковку препарата и листок-вкладыш. Побочное действие Безопасность препарата Алеценза® оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза/сут; медиана экспозиции составила 11 месяцев (0-35 месяцев). Безопасность препарата Алеценза® также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза/сут; медиана экспозиции составила 17.9 месяцев. Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20%, включая сыпь, макуло-папулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь). Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%). Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия1; гемолитическая анемия, которая при которой возможны повышенная утомляемость, слабость или одышка. Со стороны нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий)#2. Со стороны органа зрения: очень часто – расстройства зрения3. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – брадикардия4, вследствие которой возможны обморок, головокружение, артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы: часто – интерстициальная болезнь легких/пневмонит. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – запор, тошнота, диарея, рвота; часто – стоматит#5. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение концентрации билирубина6, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; нечасто – лекарственно-индуцированное поражение печени7. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь8, реакция фоточувствительности. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия9, повышение активности КФК в крови. Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение концентрации креатинина в крови*, острая почечная недостаточность*#. Прочие: очень часто – отеки10; часто – увеличение массы тела#. * Включая одно явление с летальным исходом. # Явление отмечено в клиническом исследовании у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. 1 Включая случаи анемии и снижения уровня гемоглобина. 2 Включая случаи дисгевзии и гипогевзии (снижение вкусовых восприятий). 3 Включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии. 4 Включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии. 5 Включая случаи стоматита и язвенного стоматита. 6 Включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина. 7 Включая одного пациента с лекарственно-индуцированным поражением печени (термин MedDRA) и одного пациента с повышением активности АСТ и АЛТ 4 степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией. 8 Включая случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи и макулярной сыпи. 9 Включая случаи миалгии и скелетно-мышечной боли. 10 Включая случаи отека, отека век и периферического, генерализованного, периорбитального отека. Описание отдельных нежелательных реакций Профиль безопасности препарата Алеценза® в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит Часто наблюдались следующие серьезные нежелательные реакции: признаки появления или ухудшения нарушений дыхания, в т.ч. затрудненное дыхание, одышка, кашель (сухой или с выделением мокроты), или повышение температуры. Эти симптомы могут быть признаками пневмонита. При применении препарата Алеценза® отмечались тяжелые случаи интерстициальной болезни легких/пневмонита. В КИ у 0.4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3 степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом Алеценза®. Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было. Гепатотоксичность Нечасто наблюдались следующие серьезные нежелательные реакции: желтушность кожи или белков глаз, боли в правом подреберье, темный цвет мочи, кожный зуд, снижение аппетита, тошнота или рвота, повышенная утомляемость, кровотечения или повышенная склонность к появлению синяков. При появлении таких реакций пациент должен немедленно обратиться к врачу. Повышение активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией. Повышение активности АСТ и АЛТ отмечалось у 16% и 14% пациентов в КИ, соответственно. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления ≥3 степени тяжести наблюдались у 2.8% и 3.2% пациентов, соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых 3 месяцев терапии, были, как правило, преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1.2% и 3.2% пациентов, соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 1.6% и 0.8%, соответственно). Повышение активности АСТ и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1.2% и 1.6% пациентов, соответственно. Повышение концентрации общего билирубина отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления 3 степени тяжести наблюдались у 3.2% пациентов. Данные явления обычно отмечались в течение первых 3 месяцев терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4.7% пациентов) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 2.8% пациентов). Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1.6% пациентов. Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза®. Брадикардия Случаи брадикардии отмечались в КИ у 7.9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата Алеценза® ЧСС составляла <50 уд/мин. Тяжелая миалгия и повышение активности КФК Сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7.5%) регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, у 1.2% пациентов наблюдались явления 3 степени тяжести. Только 0.8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями. Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3 степени тяжести составила 5.0%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата Алеценза® потребовалась у 4.0% пациентов с повышением активности КФК. Отклонения со стороны лабораторных показателей У пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом Алеценза® наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей: Показатель Алектиниб Все степени (%) 3-4 степень тяжести (%)° Биохимия Повышение концентрации креатинина в крови** 38# 3.4# Повышение активности АСТ 53* 6.2# Повышение активности АЛТ 40# 6.1# Повышение активности КФК в крови 46* 5.0* Повышение концентрации билирубина в крови 53# 5.5# Гематология Снижение уровня гемоглобина 62# 6.8# Примечание: лабораторные отклонения определялись с учетом нормальных значений по классификации NCI CTCAE (Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events). * Частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. ** Только пациенты с повышением концентрации креатинина на основании определения ВГН по классификации нежелательных явлений CTCAE. # Частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. ° Отклонений лабораторных показателей 5 степени тяжести не наблюдалось. Пострегистрационный опыт применения При пострегистрационном применении препарата Алеценза® отмечалось повышение активности ЩФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7.5% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Противопоказания к применению повышенная чувствительность к алектинибу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались). С осторожностью: нарушение функции почек тяжелой степени; редкая наследственная непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Контрацепция Пациентки или половые партнерши пациентов, а также пациенты мужчины, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза® и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата. Беременность Женщинам детородного возраста необходимо избегать беременности при приеме препарата Алеценза®. Клинические исследования алектиниба у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия препарат Алеценза® может оказывать повреждающее воздействие на плод. Если беременность наступила во время лечения препаратом или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата, пациентка должна незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу. Если беременность наступила у женщины во время лечения препаратом ее полового партнера или в течение 3 месяцев после того, как он принял последнюю дозу препарата, женщина должна незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу. Доклинические данные В исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности. Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли алектиниб с грудным молоком. В период лечения следует воздержаться от грудного вскармливания, поскольку прием препарата может причинить вред грудному ребенку. Применение при нарушениях функции печени Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. У пациентов с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) суточная доза составляет 900 мг. Применение при нарушениях функции почек С осторожностью следует назначать при нарушении функции почек тяжелой степени тяжести. Применение у детей Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы у пациентов пожилого/старческого возраста (≥65 лет) не требуется. Особые указания Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечались случаи ИБЛ/пневмонита. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития легочных симптомов пневмонита. Следует незамедлительно прервать лечение препаратом Алеценза® у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены. Гепатотоксичность В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ >5×ВГН, а также повышение концентрации билирубина >3×ВГН. Большинство явлений возникало в ходе первых 3 месяцев терапии. У трех пациентов с повышением активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени. У одного пациента зарегистрировано одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ. Следует проводить мониторинг показателей функции печени, в т.ч. АЛТ, АСТ и общего билирубина, на исходном уровне и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 месяцев лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию препаратом Алеценза® (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования"). Тяжелая миалгия и повышение активности КФК В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечались миалгия или скелетно-мышечная боль, в т.ч. 3 степени тяжести. В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечалось повышение активности КФК, в т.ч. 3 степени тяжести. Медиана времени до возникновения явлений 3 степени тяжести составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 недели в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах. В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК следует приостановить лечение препаратом Алеценза® с последующим возобновлением приема препарата в прежней дозе или снизить дозу (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования"). Брадикардия При применении препарата Алеценза® возможно возникновение симптоматической брадикардии. Необходим мониторинг ЧСС и АД в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется. При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата Алеценза® корректируют (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования"). Фоточувствительность При применении препарата Алеценза® развивалась фоточувствительность к воздействию солнечных лучей. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема препарата Алеценза® и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ лучей широкого спектра (от воздействия УФ-А (ультрафиолетового излучения диапазона А)/УФ-В (ультрафиолетового излучения диапазона В)) с SPF (солнцезащитным фактором) ≥50 для защиты от возможных солнечных ожогов. Вспомогательные вещества Препарат Алеценза® содержит лактозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Алеценза® у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Препарат Алеценза® содержит 2.09 ммоль (или 48 мг) натрия на суточную дозу препарата (1200 мг). Это необходимо учитывать, если пациент находится на диете с ограничением потребления натрия. Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Влияние препарата Алеценза® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Передозировка В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. Лечение: при передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата Алеценза®, нет. Лекарственное взаимодействие Влияние алектиниба на сопутствующие лекарственные препараты Субстраты изоферментов цитохрома P450 В условиях in vitro ни алектиниб, ни его основной активный метаболит - М4 - не оказывали ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб и M4 оказывают слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4. Кроме того, алектиниб является слабым индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 в клинических концентрациях in vitro. Согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, многократное применение алектиниба не оказывает влияния на экспозицию мидазолама, который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется. Несмотря на то, что исследования в условиях in vitro показывают, что алектиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, данные фармакокинетического моделирования, учитывающего физиологические процессы организма человека, свидетельствуют о том, что алектиниб в клинически значимых концентрациях не будет увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP2C8. Субстраты P-гликопротеина и BCRP В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-гликопротеина или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, метотрексат). Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на алектиниб Согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и М4, при этом предполагается, что посредством CYP3A осуществляется 40-50% общего печеночного метаболизма. М4 и алектиниб обладают сходной эффективностью и активностью в отношении ALK в условиях in vitro. Индукторы изофермента CYP3A При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз/сут одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 600 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без рифампицина - Cmax: 0.96 [0.88-1.05], AUCinf: 0.82 [0.74-0.90]). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза® с индукторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется. Ингибиторы изофермента CYP3A При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400 мг 2 раза/сут одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 300 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без позаконазола - Cmax: 0.93 [0.81-1.08], AUCinf: 1.36 [1.24-1.49]). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза® с ингибиторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется. Лекарственные препараты, повышающие рН желудка Несмотря на то, что растворимость алектиниба в воде в условиях in vitro зависит от рН, специальное клиническое исследование межлекарственного взаимодействия показало, что применение эзомепразола (ингибитора протонового насоса) в дозе 40 мг 1 раз/сут не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата Алеценза® с ингибиторами протонового насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (например, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется. Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба Алектиниб не является субстратом P-гликопротеина in vitro. Ни алектиниб, ни М4 не являются субстратами для BCRP или OATP 1B1/B3. При этом М4 является субстратом Р-гликопротеина. Алектиниб ингибирует Р-гликопротеин, таким образом, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4. Условия хранения препарата Алеценза® Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, при температуре не выше 30°С. Срок годности препарата Алеценза® Срок годности - 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия реализации Препарат отпускается по рецепту.